什么是肿瘤的克隆进化（第二讲）？| 肿瘤全外专题

前文我们介绍了肿瘤克隆进化的几个重要概念和肿瘤进化的基本过程。那肿瘤到底是怎么进化，或者或者肿瘤进化模式是怎么样的呢？由于肿瘤异质性的存在，不同的肿瘤类型，甚至是同种肿瘤类型，但是不病人，不同转移灶，其肿瘤进化模式都不尽相同。本期就给大家说说肿瘤进化的七种不同模式。前方烧脑，注意隐蔽。

1线性进化线性进化指肿瘤亚克隆呈次序形成。单个祖细胞随着驱动基因突变的累积，会经过线性进化同时形成多克隆，多克隆之间也存在突变、竞争和适应。比如在乳腺癌中，乳腺导管原位癌细胞在转移前就已经发生基因突变和拷贝数异常，一个或多个克隆细胞逃出导管侵袭至周围组织形成了乳腺癌。癌症侵袭前阶段到异步转移阶段，肿瘤的克隆呈现线性进化的特征。另有研究发现，局部复发或远处转移乳腺癌患者的全基因组和365基因谱，发现复发或转移克隆群在原发肿瘤线性进化的基础上持续获得基因突变。目前肿瘤的治疗策略和疗效评估基于肿瘤的线性进化模式，实际上许多小的亚克隆可能决定了肿瘤的进程，肿瘤的时间和空间异质性也影响肿瘤的治疗。2支型进化支型进化的肿瘤克隆呈树枝型独立形成，一些亚克隆在自然选择或选择性压力下扩增而其他克隆消失。比如驱动肾癌发生的首个基因突变发生于青少年时期，超过 90% 肾癌患者存在 3p 缺失。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的特征是3号染色体短臂几乎普遍缺失，从而删除了几个抑癌基因。通过分析33例透明细胞肾细胞癌患者中95例活检的全基因组序列发现在TERT的50 UTR中发现了点突变的热点，其针对与端粒延长相关的MYC-MAX-MAD1阻遏物。最常见的结构异常通常通过色霉菌病同时产生3p丢失和5q增长（36％的患者），启动最初的肿瘤克隆后最后形成了多克隆的肾癌。此事件发生在儿童期或青春期，通常是在肿瘤的最新共同祖先出现数年至数十年之前发生的起始事件。在早期非小细胞肺癌 （non-small-cell lung cancer，NSCLC）和脑胶质瘤的进化研究中也发现了肿瘤克隆呈支型进化模式。3大爆炸模式“大爆炸”模式认为肿瘤早期快速膨胀生长，产生多个非选择的异质亚克隆，肿瘤内异质性来源于早期亚克隆的改变而并非后来的克隆扩增。越来越多的证据支持肿瘤可能来源于单克隆的扩增，最初的肿瘤起始细胞已经具有侵袭和转移所需的移动表型，即“生下来就是坏的”。比如在胰腺癌克隆进化研究中，通过全基因组测序等方法发现胰腺癌的形成既不是进化也不是突变，而是同时发生的，就像大爆炸一样。大爆炸模式指主要克隆群短时间内形成并持续生长，没有部分克隆消失。这种模式的肿瘤异质性更高，且克隆群呈树枝型生长。两种模式的最大区别是驱动基因突变是直接的还是选择的。大爆炸后形成的克隆群在进化过程中有的消失，有的扩增。4 肿瘤干细胞型肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC） 是肿瘤发生的一种学说，但是随着研究的逐渐深入，肿瘤干细胞学说和肿瘤克隆进化学说逐渐趋于统一。例如，肿瘤细胞中涉及药物泵出蛋白和促存活信号的基因拷贝数增加，具有干细胞特质的肿瘤细胞克隆获得“干性”，从而形成优势进化。更多的优势肿瘤克隆细胞群可能来源于一个CSC。另外，脑胶质瘤细胞克隆进化研究发现其细胞克隆遵循着固有的干细胞层级结构：缓慢分裂的类干细胞分裂出快速分裂并可自我更新的肿瘤祖细胞，肿瘤祖细胞进一步产生不分裂的肿瘤细胞。另外，化疗能够促进耐药胶质瘤干细胞的扩增和富集。5平行进化平行进化同样是群体遗传学中的一个概念，是指拥有共同祖先的后代生物之间各自适应于相似的生活环境而独立发展成形态上相似的进化现象。在癌症研究中，平行进化是线性进化的一种特殊形式。比如在乳腺癌研究中，发现患者的不同的播散和种植途径影响着肿瘤进展。平行进化的现象多从原发肿瘤转移至多个远处部位后发现。转移播散常伴随多克隆种植并形成亚克隆转移灶，而腋窝淋巴结转移并不种植至远处转移。在此过程中，克隆进化联系着驱动基因的改变和进化。6中性进化中性学说是群体进化理论的一种，中性进化学说认为分子水平上的大多数突变是中性或近中性的，自然选择对它们不起作用，这些突变全靠一代又一代的随机漂变而被保存或趋于消失，从而形成分子水平上的进化性变化或种内变异。而在肿瘤克隆进化中，中性进化理论认为，优势选择并非进化的全部，肿瘤基因组的绝大多数改变也不是自然选择的结果。中性进化和下文要说的间歇性进化似乎更好地解释了肿瘤进化的速度和现象。比如尿路上皮癌的全基因组测序后发现化疗后的尿路上皮癌具有突变异质性，分支进化和播散转移在中性进化的进程中早期发生。另有研究显示，免疫检查点分子上调和调节性 T 细胞浸润是肿瘤免疫逃逸的主要机制，免疫编辑是微弱的，而中性的突变进化比较常见。中性进化可以引起突变等位基因呈幂率分布。在中性进化的肿瘤中，所有细胞克隆选择似乎发生在肿瘤生长的开始而非后期的亚克隆形成，这导致多个乘客基因突变并形成肿瘤异质性。7间断进化有研究显示肿瘤的进化节律因间歇型的爆发突变和相对静止而异。例如，大爆炸进化模式显示肿瘤不经过选择过程而快速增长，与中性进化类似。另有对乳腺癌的研究发现，基因拷贝数的缓慢累积进化并不能解释表型，基因拷贝数呈间歇型进化模式，即基因拷贝数改变发生在肿瘤进化的最早期，短期内爆发性获得改变，随之细胞缓慢稳定地克隆扩增并形成肿瘤。葡萄膜黑色素瘤的研究中，BAP1 突变和其他常见基因突变发生在肿瘤早期的间断进化爆发期，随之进入中性进化，提示葡萄膜黑色素瘤的转移性在肿瘤早期已经形成。总结：最后我们做一个总结：肿瘤的进化模式具有很高的多样性，同一肿瘤可能存在多种克隆进化模式。肿瘤的进化模式可以转化，例如未治疗患者的中性进化转为治疗患者的非中性进化。肿瘤内异质性促进了肿瘤进化，特别是涉及染色体改变的大进化在驱动肿瘤进化和转移中发挥着重要作用。肿瘤克隆进化的测量为精准医学增加了一个新的参数：时间，肿瘤的治疗靶标不仅有个体的驱动基因还有进化克隆。研究肿瘤克隆进化不仅有助于我们理解肿瘤的起源，还能指导治疗方法的改变。
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